小石城TT研究：没有万珂、来那度胺的年代，为什么仍有30%的患者生存超过10年？

发布时间： 2018.05.30

1990年8月，针对新诊断骨髓瘤患者设计的总体治疗方案TT1研究由小石城发起，在那个没有新药的时代，研究方案中包含了（a）非交叉耐药诱导化疗，（b）连续双次自体移植和（c） α-干扰素维持。该试验有意增加完全反应比例和持续时间，从而延长OS，也就是说希望印证患者的缓解深度是否可以作为其最终的OS的前置指标。

TT这个概念受 St Jude儿童医院急性白血病总体治疗项目的启发，在治愈儿童急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病方面，总体治疗获得空前进步。

“连续”移植的理念来自于高龄多发性骨髓瘤患者不能耐受MEL剂量超过 200mg/m2 (MEL200)，原因是引起剂量限制性毒性的黏膜炎。另外，单剂MEL200 的 AT 通常 CR 率不超过 20%。

之前的研究认为急性白血病治愈者只发生于用单药阿糖胞苷获得 CR>40% 的患者中。因此，在骨髓瘤患者中以CR代替生存，根本的假设就是当CR率由标准 MEL- 泼尼松的不到5%增加到40%时，EFS和OS就将明显延长，因此CR可能意味着患者的最终生存的时间。

从TT1的研究设计中可以看到，诱导方案由传统VAD方案+高剂量CTX+EDAP方案组成，随后跟2次移植（TX-1马法兰剂量100mg/m2，TX-2根据TX-1后患者的疗效状况进行修正，在3-6个月后进行），最后应用α-干扰素进行维持。和现在相比，没有任何一个新药的存在。

TT治疗和标准化疗患者配对比较，显示TT确有优越的EFS和OS。共纳入231例患者的TT, 长期结果公布，中位随访时间达到史无前例的12年，在10年和15年时分别有33%和17% 的患者存活，15%和7%为EFS。其中18%和12%患者处于持续的缓解。

重要的结论是获得更深缓解的骨髓瘤患者获得10年长期生存是可行的——更深缓解，更长生存。这也为后期新药的发展建立了一个新的准绳。

此外多因素分析中，中期细胞含亚二倍体和（或）del13，CRP≥4mg/dl者具有不良OS和
EFS，ISS 3 期和β2-MG≥4mg/dl 与OS降低相关，同时β2-MG和乳酸脱氢酶是EFS的另外的高危特征，达到CR的时间作为时间依赖协变量与较长 EFS 相关。

如图所示，有33%的患者中位OS达到10年。

而进一步分析其缓解深度，如下表所示：

Phase

%PR

%CR

诱导

63%

12%

1st 移植

76%

26%

2nd 移植

81%

36%

维持

82%

41%

最终患者达到41%的CR率，获得了当时所能获得的最深缓解。

随着MM治疗的进一步深入，MRD-也开始渐渐取代CR成为了新的治疗目标。从TT1研究可以看出，整个患者的CR反应率随着诱导，移植，维持而逐渐升高，也告诉我们MM的治疗是一个整体化的治疗（Total Therapy），但是需要始终将最深缓解（CR or MRD-）作为治疗目标。更深缓解，更长生存是多发性骨髓瘤治疗的关键。

新的研究显示MRD-能获得比CR更长的生存。而万珂为基准的治疗时获取更深缓解的关键所在，研究显示VTD方案诱导阶段获得MRD-率达到50%。

总结：

1、小石城TT1研究在没有新药的时代创造出了33%的患者OS达到10年。

2、TT1研究结果显示，更深缓解与更长生存有关，而达到更深缓解需要整体化治疗方案得到实现，随着诱导，移植，维持，患者的缓解深度逐步递增。

3、新药时代，MRD-已经开始成为治疗的重要目标，而万珂为主的方案（如：VTD）能够让患者的MRD-率达到50%。

4、从没有新药过去，到新药频出的现在，多发性骨髓瘤的治疗目标始终不变，更深缓解，更长生存。

小冬读MM
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