1. 关于NF-κB

核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)是一种重要的转录因子，其组成性活化存在于众多肿瘤中，并与骨髓瘤的发生、发展、耐药更是密切相关。

2. 经典的NF-κB通路

经典途径激活的NF-κB主要是当细胞受到外界信号刺激后，IKKβ活化将IκB磷酸化，磷酸化的IκB随即被泛素化并经26S蛋白酶体降解，致使NF-κB与抑制因子分离，p50/p65进入细胞核与其靶基因启动子区的DNA序列结合从而激活基因转录。若抑制蛋白酶体的功能，就会让骨髓瘤细胞不堪重负，最终崩溃和死亡。

而万珂就是通过对蛋白酶体的抑制，从而控制经典NF-κB通路，使P50/P65无法进入细胞核，从而使骨髓瘤细胞凋亡，将骨髓瘤患者的生存提高了2-3倍。（详见下图）

3. 万珂耐药，经典通路失效

随着万珂的应用时间增长，其对蛋白酶体的抑制能够促进IκB经自噬途径降解，从而激活NF-κB，这导致了MM细胞对硼替佐米的耐药性增强。(PLoS One. 2012;7(2):e32584.)

可以看见，当IκB经自噬途径降解后，P65的磷酸化最为关键，若P65成功磷酸化后，p50/p65就将进入细胞核激活基因转录。因此，当万珂完全耐药时，如何对非经典通路进行抑制成为一个治疗的方法。

Ibrutinib对P65磷酸化具有抑制作用已经在很多的相关研究中发表。主要的国内外研究有：

1、J. MacEwan (University of East Anglia)

原文：Specifically, ibrutinib blocks the phosphorylation of serine-536 of the p65 subunit of NF-κB, preventing its nuclear translocation.

2.天津市肿瘤医院王亚非教授

原文：Ibrutinib markedly inhibited basal p65 and IkBa phosphorylation in U266 cells compared to LP-1 cells. These observations suggest that
ibrutinib downregulates miR-21 by inhibiting the
NF- kB pathway.

此外，上海长海医院吕书晴教授也曾进行过同样的研究，结果和前述两者相同。从这些报道来看，Ibrutinib确实能够抑制P65磷酸化，从而抑制p50/p65进入细胞核激活基因转录。从这个角度看，Ibrutinib能够对万珂耐药后的非经典NF-κB通路进行抑制，从而达到治疗MM的作用。

1、ibrutinib+dexamethasone for RRMM

伊布替尼+地米对于复发难治患者的治疗早在2015年的ASH会议上就做了初次报告，今年2月13日，British Journal of Haematology进行了正式研究结果的发布。

患者：复发难治MM患者（平均治疗线数3.5）

分为四组：

Cohort1 (n=13): Ibr 420mg/d; 

Cohort2 (n=18):

Ibr 420mg/d+Dex 40mg/wk;

Cohort3 (n=18): Ibr 840mg/d;

Cohort4 (n=43): 

Ibr 840mg/d+Dex 40mg/wk

在之前治疗中，接近100%的患者均已经使用过蛋白酶体抑制剂（万珂类）及免疫调节剂（来那度胺类），接近60%的患者对万珂及来那度胺耐药。

结果来看，对于这组难治的患者来说，仅应用ID方案，还是起到了一定的疗效。尤其是Cohort4，患者的中位PFS达到4.6个月，临床获益率（CBR）达到28%。

本文作者，哈佛医学院Richardson教授认为伊布替尼+地米展现出对此类难治患者较为显著的疗效，支持其加入组合方案进行更深入的研究：

原文：I+D produced notable responses in this heavily pretreated population. The encouraging efficacy supports its further evaluation as part of combination treatment.

2、ibrutinib+carfilzomib/Dex for RRMM

4月3日，leukemia&lymphoma上也发表了Ibrutinib+carfilzomib/Dex的1期研究，42入组患者在本次治疗前中位治疗线数为3，其中接近75%的患者对万珂和来那度胺耐药。

总结：

1、万珂对蛋白酶体的抑制能够促进IκB经自噬途径降解，促进P65磷酸化。NF-κB随之进入细胞核激活基因转录，导致经典路径转换，万珂耐药发生。

2、国内外研究显示Ibrutinib可以通过抑制P65磷酸化从而抑制IkB自噬途径对NF-kB的激活。

3、临床研究显示，Ibrutinib 840mg/d能够对复发难治的MM患者具有较为不错的疗效，联合蛋白酶体抑制剂使用，能够获得更好的疗效，万珂耐药的患者效果更佳。