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优化周期疗法对Frail骨髓瘤患者的意义

发布时间:  2018.05.31




>75岁的高龄骨髓瘤患者往往比一般患者的治疗更为复杂。大多数高龄骨髓瘤患者往往身体状况较差,生活无法自己,心脏、肾脏等器官合并症状多。尤其明显的影响是身体素质变差,往往无法承受标准的化疗方案。
「Frail」“脆弱”这个词用来形容这些高龄MM患者非常恰当,骨髓瘤正大口大口蚕食掉他们抵抗病魔的能量。在身体受制的情况下,Frail患者通常只能应用2药方案进行治疗,那我们如何优化治疗周期以达到更好的治疗目的呢?


对于Frail患者而言,两药的治疗方案已经得到了充分的共识,但除了在药物应用数量上,治疗的周期也需要得到我们的共识

固定周期治疗(FDT)vs 持续治疗(CT),第一次提出是在2015年的JCO上,Palumbo第一次进行了两者的对比(FDT:9个疗程,CT:持续治疗到进展),并且提出了PFS2的概念(J Clin Oncol. 2015 Oct 20; 33(30): 3459-66)。在该研究中发现,CT能够延长患者的PFS2,若以PFS2作为一个可以预见的目标的话,CT方案是具有价值的(见下图)。


但随着疾病分层,个性化治疗的深入,患者也要根据不同的情况(包括意愿)来决定治疗的方法。在本届ASH上,Heinz Ludwig教授对FDT与CT方案进行了比较,发现对于Frail的患者而言,不论是患者意愿还是治疗效果,持续治疗(CT)的疗效均不如固定周期治疗(FDT)。

这个结论对于几大研究结果的解读确实给予了一定的理论依据。如2012年新英格兰杂志发表的Palumbo“Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma.” (N Engl J Med. 2012 Jul 19;367(3):285.) 一文中,将65岁不适合移植的患者分为三组,一组采用MPR-R(马法兰+强的松+来那度胺-来那度胺持续治疗到疾病进展),另两组仅采用9个疗程的MPR及MP方案进行治疗,随后用安慰剂进行持续治疗。结果在75岁以上Frail 患者的亚组分析中发现,使用持续治疗的MPR-R方案的患者,其中位PFS与仅使用9个疗程的MPR或MP方案的患者并无统计学差异,分别为19个月,12个月以及15个月。

而First研究同样如此,对于75岁以上的患者,应用CT治疗方式的Rd持续治疗的患者,相较FDT治疗方式的Rd18(应用18个疗程)的患者,其中位PFS并无统计学差异,分别为21.2个月和19.4个月。

从多方面研究结合来看,对于75岁以上Frail的患者,持续治疗的效果看来确实并未给患者带来更大的获益。那究竟如何治疗能够获益呢?

持续治疗(CT)方案经过这几年的治疗探索,CT方案已经分为了三类(下图):

NO.1 传统意义上的持续治疗,一种方案从诱导阶段到维持阶段一直应用,直到患者疾病进展

NO.2 改进意义上的持续治疗,患者初始诱导治疗为一种方案,随后维持治疗阶段更换另一种方案

NO.3 短期意义上的持续治疗,在上述两种治疗方式的基础上,缩短维持治疗的时间,通常在1-2年,这种治疗方案在2016年ASH会议上被推荐用在FISH高危需要万珂维持的患者。


那问题来了,若持续治疗(CT)方案无效,那是否就使用固定周期治疗(如固定在9个疗程)?

这里就有一种矛盾存在的问题,因为对于Frail的老年患者而言,大型meta分析结果显示,停止治疗是影响到老年患者的最终生存的因素之一。(Haematologica 2013; 98(6): 980-987

这里就提出一个优化周期治疗的概念,也就是应用药物本身不需要持续使用的特性,进行一个合理的配置,让患者在能够周期化治疗的同时也能够不中断治疗。



而在国内,这样的方案在现在的中国仅有万珂1针/2周的维持方案可以实现。在国际上,Palumbo教授已经在2016年的研究中得到了实现(Palumbo, et al. Leukemia, 8 March 2016)。

在研究中,患者在9个疗程诱导之后,采用2周1针的万珂进行维持直到疾病进展,也就是我们提到的优化周期疗法,结果现在,在Frail的患者应用后,其中位PFS达到37.7个月,远远高于在前文提到的应用Rd方案First研究中75岁以上患者的20个月左右的PFS。

上海第九人民医院朱琦教授团队的经验也显示,优化周期疗法能让Frail的患者的>VGPR的疗效率达到59%,中位PFS达到21.4个月(应用1.6mg/m2 d1,8的后续维持方案;Indian J Hematol Blood Transfus. 2017 Mar;33(1):22-30.


也由此可见,应用万珂的特性实现优化周期疗法对于>75岁以上的Frail患者在现阶段的治疗获益是相对更大的,与此同时也期待未来更多具有相同特性的药物上市

老年患者认知的问题之前并未太困扰我们,因为在一般的理解下,认知损害/障碍的患者其一般生存期较正常认知患者短,主要原因在其不遵医嘱,较难沟通等因素有关。但最近JAMA ONCO发表了一篇针对420例平均年龄达到79.8岁的血液肿瘤患者关于认知损害与患者生存的研究,结果显示若有认知损害的75岁以上Frail患者,即便接受相同的治疗,其生存依然低于正常认知的患者。(JAMA Oncol. doi:10.1001/ jamaoncol.2017.5674\u000bPublished online March 1, 2018.

这就告知我们对于>75岁Frail的骨髓瘤患者的药物选择方面也得必须注意药物对认知损害的影响,幸运的是这类患者仅用两药治疗,相对而言药物的选择面较小。现阶段而言,也就万珂和来那度胺两种药物。

那这两种药物是否会造成认知损害呢。首先看来那度胺,在2013年就有文献显示来那度胺会造成左侧颞叶低灌注,造成患者的认知障碍

那万珂呢,在pubmed并未查到有认知损害的问题,相反在2010年在IF5.19分的J Neurotrauma杂志上发表了万珂对于创伤性脑损伤是有效的神经保护剂。

从认知损害的角度来看,万珂对于>75岁的患者,或许是个更优的选择,未来对于这方面的研究可以继续深入下去。

总结:

1、对于>75岁的Frail骨髓瘤患者而言,两药的治疗方案已经成为了共识;

2、优化周期疗法是>75岁Frail骨髓瘤患者的较好的治疗方式,应用万珂药物本身的特性,采用1针/2周的维持方法更有利于此类患者的治疗;

3、>75岁以上的Frail骨髓瘤患者,其认知损害的情况也需要考虑进治疗方案中,相对有文献报道会产生认知障碍的来那度胺你,选择万珂的治疗方案或许更为适合。








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