Release time： 2018.05.31
对于Frail患者而言，两药的治疗方案已经得到了充分的共识，但除了在药物应用数量上，治疗的周期也需要得到我们的共识。
固定周期治疗（FDT）vs 持续治疗（CT），第一次提出是在2015年的JCO上，Palumbo第一次进行了两者的对比（FDT：9个疗程，CT：持续治疗到进展），并且提出了PFS2的概念（J Clin Oncol. 2015 Oct 20; 33(30): 3459-66）。在该研究中发现，CT能够延长患者的PFS2，若以PFS2作为一个可以预见的目标的话，CT方案是具有价值的（见下图）。
但随着疾病分层，个性化治疗的深入，患者也要根据不同的情况（包括意愿）来决定治疗的方法。在本届ASH上，Heinz Ludwig教授对FDT与CT方案进行了比较，发现对于Frail的患者而言，不论是患者意愿还是治疗效果，持续治疗（CT）的疗效均不如固定周期治疗（FDT）。
这个结论对于几大研究结果的解读确实给予了一定的理论依据。如2012年新英格兰杂志发表的Palumbo“Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma.” (N Engl J Med. 2012 Jul 19;367(3):285.) 一文中，将65岁不适合移植的患者分为三组，一组采用MPR-R（马法兰+强的松+来那度胺-来那度胺持续治疗到疾病进展），另两组仅采用9个疗程的MPR及MP方案进行治疗，随后用安慰剂进行持续治疗。结果在75岁以上Frail 患者的亚组分析中发现，使用持续治疗的MPR-R方案的患者，其中位PFS与仅使用9个疗程的MPR或MP方案的患者并无统计学差异，分别为19个月，12个月以及15个月。
而First研究同样如此，对于75岁以上的患者，应用CT治疗方式的Rd持续治疗的患者，相较FDT治疗方式的Rd18（应用18个疗程）的患者，其中位PFS并无统计学差异，分别为21.2个月和19.4个月。
从多方面研究结合来看，对于75岁以上Frail的患者，持续治疗的效果看来确实并未给患者带来更大的获益。那究竟如何治疗能够获益呢？
持续治疗（CT）方案经过这几年的治疗探索，CT方案已经分为了三类（下图）：
NO.1 传统意义上的持续治疗，一种方案从诱导阶段到维持阶段一直应用，直到患者疾病进展
NO.2 改进意义上的持续治疗，患者初始诱导治疗为一种方案，随后维持治疗阶段更换另一种方案
NO.3 短期意义上的持续治疗，在上述两种治疗方式的基础上，缩短维持治疗的时间，通常在1-2年，这种治疗方案在2016年ASH会议上被推荐用在FISH高危需要万珂维持的患者。
那问题来了，若持续治疗（CT）方案无效，那是否就使用固定周期治疗（如固定在9个疗程）？
这里就有一种矛盾存在的问题，因为对于Frail的老年患者而言，大型meta分析结果显示，停止治疗是影响到老年患者的最终生存的因素之一。（Haematologica 2013; 98(6): 980-987）
这里就提出一个优化周期治疗的概念，也就是应用药物本身不需要持续使用的特性，进行一个合理的配置，让患者在能够周期化治疗的同时也能够不中断治疗。
而在国内，这样的方案在现在的中国仅有万珂1针/2周的维持方案可以实现。在国际上，Palumbo教授已经在2016年的研究中得到了实现（Palumbo, et al. Leukemia, 8 March 2016）。
在研究中，患者在9个疗程诱导之后，采用2周1针的万珂进行维持直到疾病进展，也就是我们提到的优化周期疗法，结果现在，在Frail的患者应用后，其中位PFS达到37.7个月，远远高于在前文提到的应用Rd方案First研究中75岁以上患者的20个月左右的PFS。
而上海第九人民医院朱琦教授团队的经验也显示，优化周期疗法能让Frail的患者的>VGPR的疗效率达到59%，中位PFS达到21.4个月（应用1.6mg/m2 d1,8的后续维持方案；Indian J Hematol Blood Transfus. 2017 Mar;33(1):22-30. ）
也由此可见，应用万珂的特性实现优化周期疗法对于>75岁以上的Frail患者在现阶段的治疗获益是相对更大的，与此同时也期待未来更多具有相同特性的药物上市。
老年患者认知的问题之前并未太困扰我们，因为在一般的理解下，认知损害/障碍的患者其一般生存期较正常认知患者短，主要原因在其不遵医嘱，较难沟通等因素有关。但最近JAMA ONCO发表了一篇针对420例平均年龄达到79.8岁的血液肿瘤患者关于认知损害与患者生存的研究，结果显示若有认知损害的75岁以上Frail患者，即便接受相同的治疗，其生存依然低于正常认知的患者。（JAMA Oncol. doi:10.1001/ jamaoncol.2017.5674\u000bPublished online March 1, 2018.）
这就告知我们对于>75岁Frail的骨髓瘤患者的药物选择方面也得必须注意药物对认知损害的影响，幸运的是这类患者仅用两药治疗，相对而言药物的选择面较小。现阶段而言，也就万珂和来那度胺两种药物。
那这两种药物是否会造成认知损害呢。首先看来那度胺，在2013年就有文献显示来那度胺会造成左侧颞叶低灌注，造成患者的认知障碍
那万珂呢，在pubmed并未查到有认知损害的问题，相反在2010年在IF5.19分的J Neurotrauma杂志上发表了万珂对于创伤性脑损伤是有效的神经保护剂。从认知损害的角度来看，万珂对于>75岁的患者，或许是个更优的选择，未来对于这方面的研究可以继续深入下去。
总结：
1、对于>75岁的Frail骨髓瘤患者而言，两药的治疗方案已经成为了共识；
2、优化周期疗法是>75岁Frail骨髓瘤患者的较好的治疗方式，应用万珂药物本身的特性，采用1针/2周的维持方法更有利于此类患者的治疗；
3、>75岁以上的Frail骨髓瘤患者，其认知损害的情况也需要考虑进治疗方案中，相对有文献报道会产生认知障碍的来那度胺你，选择万珂的治疗方案或许更为适合。
